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泰乐菌素新型酰基衍生物的生物学特性研究

作者:朱秀高译来源:回盛股份时间:2016-02-24 09:12点击:

  译者按:猴年注定是波澜起伏的一年。假期未过,一篇关于泰万菌素(化学名称:酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素)的文章在行业内很多微信平台上传播,由于作者自称为一名药理学教师,且针对药物为近几年备受推崇的泰万菌素,所以其写的内容被很多业内人士热议。在同行推荐之下,译者拜读了此文,阅至一半,自感一股凉气自背后而起,对文中强调的酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素就是泰乐菌素、乙酰基和异戊酰基的加入只是改善了适口性等几点深感意外。虽译者对药理没有很深入的研究,与药物相关的很多化学知识也知之甚少,但译者对一些事情喜欢搞清来龙去脉。幸文献库中收集了乙酰异戊酰泰乐菌素的原始资料,以前感觉这类文章太过基础,故没有译出,此文出现之后,译者认为非常有必要将这些资料译出以让业内同行了解真正的乙酰异戊酰泰乐菌素(泰万菌素)。泰万菌素的研发专家,日本的Okamoto等人用3篇文章介绍了泰万菌素的发现及特性,在前两篇文章中Okamoto等介绍了研发泰万菌素的原因,即主要为了解决两方面问题:泰乐菌素的血药浓度低和耐药菌的出现,根据Okamoto等对大环内酯类药物构效关系的掌握和前期一系列实验,最终通过耐热链霉菌ATCC11416的作用,得到了8种泰乐菌素酰基化衍生物,获得这些衍生物后,为了验证哪一种具有预期的作用,Okamoto等进行了一系列体内和体外实验,同时对其结构进行了测定,结果显示3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素(通称为乙酰异戊酰泰乐菌素,后来为了与泰乐菌素相区别又称为泰万菌素)的生物学特性和化学构象最为理想,Okamoto等继续针对乙酰异戊酰泰乐菌素进行深入研究。在这篇文章中Okamoto等通过实验证实,酰基化后的泰乐菌素在体外和体内试验中不仅抗菌活性、抗支原体活性与泰乐菌素相比有了显著提高,且血药浓度也比泰乐菌素明显增加,而血药浓度增加的原因是由于其在胃酸中稳定,故可减少被胃酸破坏,同时由于异戊酰基基团的加入而更多被吸收入血发挥抗菌作用。微信所传文章中提到的两个酰基基团的加入只是改善了适口性一说,实属一厢情愿、一叶障目。相信各位同行读此文后会对泰万菌素有更深入的了解,同时,我们也会继续将相关资料为大家进行分享,通过事实让大家了解真正的泰万菌素和其作用以及其与替米考星的生物学特性区别和临床应用区别。

  声明:下面内容为翻译而来,因译者水平所限,如对内容有疑问可联系译者提供原文以供参阅,同时由于微信平台内容要求,所载内容仅为核心内容,如需全文可联系译者索取电子版或《猪园》杂志以阅读全文。

  摘要:本研究测定了泰乐菌素酰基衍生物的抗菌活性。在众多酰基化泰乐菌素中,4’’-酰基化泰乐菌素能够增强药物的抗菌活性和抗耐大环内酯类药物支原体的活性。小鼠和兔子口服3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素后的血药浓度要高于泰乐菌素,该药对小鼠Smith金黄色葡萄球菌感染有很好的治疗效果。

  在前面的文章中,已经报道了泰乐菌素的3-和或4’’-酰基衍生物的理化特性和微生物合成过程。也对4’’-酰基泰乐菌素能够提高耐大环内酯类药物金黄色葡萄球菌和化脓链球菌的活性进行了简单报告。

  根据配基的不同,16元环大环内脂类抗生素能够分为卡波霉素-吉他霉素亚群和泰乐菌素-查尔霉素亚群。目前已经知道,16元环大环内酯类抗生素的3、2’和4’’的取代基具有一定程度抗菌活性和药理学作用。Omura等报道,3-乙酰基吉他霉素口服后的血药浓度高于3-羟基吉他霉素,但体外抗菌活性要低于后者,4’’-酰基吉他霉素的抗菌活性随着替代物的不同依次升高,这次替代物依次为:乙酰基、丙酰基、丁酰基和异戊酰基,2’-酰基吉他霉素没有抗菌活性。

  本文中,我们将酰基泰乐菌素的抗菌活性与安哥拉霉素、螺旋霉素、吉他霉素和卡波霉素的酰基衍生物进行了对比。同时将3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素的抗菌活性与泰乐菌素进行了对比。

  1 材料与方法

  略

  2 结果与讨论

  2.1 泰乐菌素-查耳霉素亚群中4’’-酰基基团的抗微生物活性

  实验中,将酰基化泰乐菌素抗金黄色葡萄球菌和化脓链球菌的MIC与酰基化安格拉霉素、酰基化螺旋霉素、吉他霉素和卡波霉素进行了对比,结果见表1。实验发现,Smith金黄色葡萄球菌和NY-5化脓链球菌对所有药物都敏感。与其他药物相比,4’’-异戊酰基泰乐菌素和4’’-异戊酰基安格拉霉素对临床分离到的耐红霉素金黄色葡萄球菌(MS8710和MS9937)与化脓链球菌(MH604和MH771)的MIC明显增强。由于3-乙酰基泰乐菌素、3-乙酰基安格拉霉素与泰乐菌素和安格拉霉素一样,对耐药菌株没有杀菌作用,所以3-乙酰基基团没有增强药物的抗菌活性。

  此外,在卡波霉素-吉他霉素亚群中,4’’-酰基化后的螺旋霉素、吉他霉素和卡波霉素没有发现抗菌活性增强。

  2.2 泰乐菌素不同位置酰基化的MIC比较

  泰乐菌素-查尔霉素亚群的化学结构与卡波霉素-吉他霉素不同。在泰乐菌素的5个羟基基团中,2个可以被链霉菌酰基化(3和4’’位)、4个可以在柔和的反应条件下进行化学处理(3、2’、4’’和4’’’)。为了测定不同位置酰基化后泰乐菌素抗菌活性的变化,我们用化学处理得到了分别在3、2’、4’’和4’’’酰基化后的泰乐菌素。16种泰乐菌素衍生物对敏感菌和耐药菌的MIC见表2。

  根据表2中的结果,可以看出:A、3位乙酰基化后既不会增强,也不会降低药物的抗菌活性(2vs1;5vs3;6vs4;9vs7;12vs10);B、4’’位酰基化后能够增强对耐药菌的活性,但对敏感菌的活性没有变化(4vs1;6vs2;13vs2;9vs5);C、2’和或4’’’位酰基化后不仅能够降低药物对敏感菌的活性(3vs1;8vs1;5vs2;15vs2;16vs2;9vs6;11vs6;12vs6;14vs13),也能抵消4’’位酰基化后增强的抗菌活性(7vs4;10vs4;9vs6;11vs6;12vs6;14vs13)。

  简而言之,在泰乐菌素的4’’位羟基进行酰基化能够增强对大环内酯类药物耐药菌的抗菌活性,而2’和或4’’’位酰基化有负面作用。与吉他霉素相比,3位酰基化后泰乐菌素的抗菌活性没有变化。

  2.3 3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素与其他药物的抗菌活性对比

  34株耐红霉素金黄色葡萄球菌中,88%能被50μg/ml、94%能被100μg/ml、100%能被200μg/ml的3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素抑制。而其他大环内脂类药物和土霉素在200μg/ml时仅能抑制30%。

  表3 3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素与其他抗生素对34株大环内酯类药物耐药金黄色葡萄球菌的MIC比较

  2.4 3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素的抗支原体活性

  目前泰乐菌素主要用于控制动物的支原体感染。实验中用禽败血霉形体敏感菌KP-13和大环内酯类药物耐药菌E-5、E-11、A-68和A-72对比了3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素和其它药物的抗支原体活性,结果见表4。结果显示4’’-酰基化对抗耐药支原体活性的增强效果明显高于抗菌活性的增强效果。

  表4 3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素与其他抗生素抗禽败血霉形体的活性比较

  2.5 3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素在人工胃液中的稳定性

  由于多数大环内酯类药物都要通过口服给药控制感染,因此药物在pH低于1.0条件下的稳定性非常重要。试验中,测定了3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素在人工胃液(pH1.2)中的稳定性,药物活性用生物学和TLC法测定,具体结果见表5。加入人工胃液后,泰乐菌素会快速降解为仍保持生物学活性的去碳霉糖泰乐菌素,吉他霉素A3和3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素会缓慢的变为去碳霉糖吉他霉素和3-乙酰基去碳霉糖泰乐菌素,可以发现3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素在胃液中的稳定性要好于泰乐菌素。

  2.6 泰乐菌素和酰基化泰乐菌素口服给药后在小鼠和兔子中的血药浓度

  资料报道,泰乐菌素口服后的血药浓度很低,因此对泰乐菌素进行酰基化的目的之一就是要提高它的血药浓度。试验中,将1头份剂量的泰乐菌素、3-乙酰基泰乐菌素或3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素给小鼠和兔子口服后,在一定时间内采集血液,采用八叠球菌生物平板法(ATCC9341)测定血液中的药物浓度,具体结果见表6。结果显示,小鼠中3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素的血药浓度明显高于泰乐菌素和3-乙酰基泰乐菌素,家兔血液中也是如此。由于3-乙酰基泰乐菌素和泰乐菌素的血药浓度较低,所以3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素中提高血药浓度的基团应该是4’’-异戊酰基。

  2.7 3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素对实验感染Smith金黄色葡萄球菌的治疗效果

  实验测定了3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素对小鼠感染Smith金黄色葡萄球菌的治疗效果,具体结果见表7。结果显示,3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素的效果明显好于泰乐菌素,这与血药浓度的结果具有一致性。大剂量3-乙酰基-4’’-异戊酰基泰乐菌素对感染有很好的预防效果。

作者:武汉回盛生物科技有限公司 朱秀高(译)

原文出处:OKAMOTO R, TSUCHIYA M, NOMURA H, et al. Biological properties of new acyl derivatives of tylosin [J]. The Journal of antibiotics, 1980, 33(11): 1309-1315

责任编辑:王妍琪  

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